現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)臨床上對(duì)口服降糖藥的應(yīng)用 推薦本站最受推崇的醫(yī)學(xué)期刊：《現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)》是創(chuàng)刊于1975年的醫(yī)學(xué)綜合類期刊，是中文統(tǒng)計(jì)源期刊，CJFD、CMCC、SWIC、萬(wàn)方數(shù)據(jù)等多種國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)收錄期刊之—�！冬F(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)》現(xiàn)為雙月刊，國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)行，國(guó)內(nèi)統(tǒng)一刊號(hào)CN 51—1688/R，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)刊號(hào)ISSN l673—1557，郵發(fā)代號(hào)62—222。

　　【關(guān)鍵詞】 現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué),口服降糖藥,2型糖尿病,適應(yīng)證,不良反應(yīng)

　　目前,2型糖尿病的臨床治療在飲食療法和運(yùn)動(dòng)療法無(wú)效的情況下仍以藥物治療為主,口服降糖藥是目前控制糖尿病患者高血糖的重要手段之一。充分掌握口服降糖藥的作用特點(diǎn)，科學(xué)合理的應(yīng)用，將有助于提高降糖效果，保護(hù)心、腦、腎等重要臟器，最大限度地改善糖尿病患者的生存質(zhì)量。

　　1 磺脲類胰島素促泌藥

　　1.1 作用機(jī)制 磺脲類胰島素促泌藥是強(qiáng)有力的經(jīng)典胰島素促泌劑，通過(guò)與胰島β細(xì)胞膜上磺酰脲類受體結(jié)合，從而促使胰島素分泌，故降糖作用有賴于尚存在相當(dāng)數(shù)量有功能的胰島β細(xì)胞。長(zhǎng)期服用磺酰脲類，會(huì)出現(xiàn)胰島素下降到藥前水平，但降糖作用仍存在，這種現(xiàn)象可能與其增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力，從而增加了周圍組織對(duì)胰島素的敏感性和胰島素作用有關(guān)。

　　1.2 常用藥物及特點(diǎn) 磺脲類胰島素促泌藥種類繁多，應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)，第一代有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，因用藥劑量大和不良反應(yīng)多而很少使用;第二代有格列本脲(優(yōu)降糖)、格列吡嗪(美吡達(dá)、瑞易寧)、格列齊特(達(dá)美康)、格列喹酮(糖適平)等，與第一代相比，其作用強(qiáng)，耐受性好;第三代格列美脲(亞莫利)是一種新型口服降糖藥，其刺激胰島素分泌作用受血糖調(diào)解，高血糖時(shí)刺激胰島素分泌作用增加，低血糖時(shí)作用降低，因此發(fā)生低血糖危險(xiǎn)性比格列本脲低。使用格列美脲治療后，患者體質(zhì)量下降，與傳統(tǒng)的磺脲類降糖藥增加患者體質(zhì)量有明顯區(qū)別。

　　1.3 適應(yīng)證 磺脲類藥物主要適用于輕中度2型糖尿病患者，尤其是偏瘦的胰島素分泌不足較明顯的患者，即尚有一定胰島素功能，經(jīng)飲食及運(yùn)動(dòng)治療不滿意的2型糖尿病患者。長(zhǎng)期使用磺脲類降糖藥，刺激胰島β細(xì)胞超負(fù)荷分泌，內(nèi)源性胰島素將分泌減少，可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能衰竭，發(fā)生磺脲類藥物繼發(fā)失效[1]。第3代藥物格列美脲還可用于其他磺脲類降糖藥繼發(fā)性失效患者的治療[2]。

　　1.4 不良反應(yīng) 磺脲類藥物的不良反應(yīng)包括代謝和營(yíng)養(yǎng)代謝障礙、神經(jīng)系統(tǒng)損害、精神紊亂以及胃腸道反應(yīng)，甚至肝損害，需定期檢查肝功能。對(duì)患有心血管疾病的患者，此類藥物盡可能用小劑量、短效制劑。

　　2 非磺脲類胰島素促泌藥

　　2.1 作用機(jī)制及特點(diǎn) 主要有瑞格列奈(諾和龍)和那格列奈(唐力)。這種新型的胰島素促泌藥最大的特點(diǎn)就是主要通過(guò)關(guān)閉胰腺β細(xì)胞中ATP依賴性鉀通道，從而刺激胰腺釋放胰島素，特異性地恢復(fù)胰島素早期分泌時(shí)相，降低餐后血糖高峰[3]。該類藥物與磺脲類的作用極為相似，但在細(xì)胞上的結(jié)合點(diǎn)位不同，且不進(jìn)入β細(xì)胞，不抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，不刺激營(yíng)養(yǎng)不良的的胰島β細(xì)胞釋放胰島素，因此與磺脲類相比，治療后不導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭。有研究發(fā)現(xiàn)，這種藥物在葡萄糖存在的情況下比葡萄糖缺乏時(shí)更能發(fā)揮作用，即在高血糖環(huán)境比低血糖環(huán)境能更好地刺激胰島素分泌，同時(shí)減少了高胰島素血癥和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，還阻止了對(duì)β細(xì)胞的過(guò)度刺激，對(duì)胰島功能有保護(hù)作用[4]。另外，瑞格列奈不但可以良好控制血糖，還可以降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平，從而可長(zhǎng)期有效治療2型糖尿病，并有效預(yù)防和減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生[5]。

　　2.2 適應(yīng)證 該類藥物臨床上適用于飲食控制、降低體質(zhì)量及運(yùn)動(dòng)治療尚不能有效控制血糖的2型糖尿病患者。瑞格列奈92%經(jīng)大便、膽汁途徑排出，不加重腎臟負(fù)擔(dān)，無(wú)因腎功能不全引起的藥物蓄積，是2型糖尿病并發(fā)腎功能不全患者的首選用藥。

　　2.3 不良反應(yīng) 這類藥物引起的不良反應(yīng)以低血糖和消化道反應(yīng)為主，該類藥物主要在肝臟中代謝，絕大部分由糞便排出，且由于有較高的蛋白結(jié)合率，不會(huì)在組織中蓄積，有較好的安全性。

　　3 雙胍類降糖藥

　　3.1 作用機(jī)制 雙胍類降糖藥是一類歷史悠久的口服降糖藥，主要有二甲雙胍和苯乙雙胍。二甲雙胍作為抗糖尿病藥物，臨床應(yīng)用50年。主要是胰外作用，它不刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，主要是增加基礎(chǔ)狀態(tài)下葡萄糖無(wú)氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織葡萄糖氧化和代謝，抑制餐后小腸對(duì)糖的吸收，抑制肝葡萄糖的氧化、代謝和輸出。因此它對(duì)正常人無(wú)降血糖作用，而對(duì)血糖升高的糖尿病患者有降血糖作用。有研究表明，口服二甲雙胍可以降低循環(huán)中的游離脂肪酸的水平[6],通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝改善胰島素敏感性。

　　3.2 適應(yīng)證 二甲雙胍半衰期短，一般不會(huì)引起低血糖，對(duì)正常人無(wú)降血糖作用，這是不同于磺脲類藥物的一大優(yōu)點(diǎn)，是目前治療2型糖尿病的首選藥物，特別對(duì)肥胖超體重并伴有高胰島素血癥的患者療效更好。因其有明顯減輕患者的體質(zhì)量、降低血脂的作用,對(duì)糖尿病并發(fā)高血脂、高血壓患者尤為適合。此外，無(wú)論身體重指數(shù)如何，二甲雙胍具有多重代謝益處，故推薦作為糖尿病的始用藥，可單獨(dú)或組合使用。

　　3.3 不良反應(yīng) 主要是消化道反應(yīng)、肝腎功能受損以及乳酸中毒。20%～30%的患者應(yīng)用二甲雙胍能引起腹部不適及腹瀉、口腔金屬味、食欲不振、惡心嘔吐。改為餐時(shí)服用或從小劑量開(kāi)始應(yīng)用，能減輕這一不良反應(yīng)。

　　4 葡萄糖苷酶抑制劑

　　4.1 機(jī)制及特點(diǎn) 該類藥于20世紀(jì)80年代初用于臨床，90年代開(kāi)始在我國(guó)使用，臨床應(yīng)用的主要有阿卡波糖(拜糖蘋)、米格列醇和伏格列波糖(倍欣)。主要應(yīng)用在降低餐后血糖。此類藥的作用機(jī)制主要是通過(guò)可逆性競(jìng)爭(zhēng)抑制小腸絨毛中的葡萄糖苷酶活性，延緩葡萄糖的分解和消化，延遲并減少在小腸上段內(nèi)葡萄糖的吸收，達(dá)到降血糖的目的。臨床上對(duì)磺脲類藥物治療效果欠佳的難治性2型糖尿病患者，是較為理想的口服降糖藥。

　　4.2 不良反應(yīng) 阿卡波糖最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，主要有腹脹、腸鳴音亢進(jìn)、排氣增加，少數(shù)患者有腹瀉，單用不易引起低血糖，但與其他降糖藥物合用時(shí)，可能出現(xiàn)低血糖。

　　5 胰島素增敏藥

　　5.1 機(jī)制及特點(diǎn) 此類藥物降低胰島素抵抗，而不是刺激胰島素分泌，它通過(guò)增強(qiáng)肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，抑制肝臟的糖異生作用，最終降低胰島素抵抗。噻唑烷二酮類衍生物是近年發(fā)現(xiàn)的具有直接增加胰島素敏感性的藥物，成為胰島素增敏藥。目前在臨床上使用的有羅格列酮(文迪亞)和吡格列酮(艾汀)，由于這兩種藥物對(duì)2型糖尿病患者的胰島素抵抗改善明顯。其作用機(jī)制是通過(guò)選擇性結(jié)合并激活過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)。羅格列酮通過(guò)減少細(xì)胞死亡來(lái)阻止胰島β細(xì)胞的衰退，并可增加胰腺胰島的面積、密度和胰島中胰島素含量。PPARγ主要在脂肪組織中表達(dá)，通過(guò)增加脂肪組織對(duì)游離脂肪酸的攝入和儲(chǔ)存，使肌肉、肝臟和胰島β細(xì)胞免受高濃度游離脂肪酸的影響，游離脂肪酸水平升高對(duì)胰腺有毒性作用，因此降低游離脂肪酸水平對(duì)β細(xì)胞功能有保護(hù)作用。增加胰島素敏感性，同時(shí)抑制甘油三酯吸收，降低血漿脂肪、腫瘤壞死因子、細(xì)胞黏附分子水平，有助于防治糖尿病血管病并發(fā)癥[7��8]。

　　5.2 適應(yīng)證 主要用于以胰島素抵抗為主的2型糖尿病患者，對(duì)肥胖者效果更佳。單獨(dú)應(yīng)用或與其他口服降糖藥合用均可改善糖代謝，治療后空腹血糖、餐后血糖、糖化血蛋白和空腹胰島素水平均有一定程度的下降。

　　5.3 不良反應(yīng) 該藥物有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低。該藥盡管無(wú)嚴(yán)重肝損害作用(羅格列酮尤為安全)，肝功能不全的患者仍應(yīng)慎用，此外還有頭痛、水腫、乏力等不良反應(yīng)，可能與噻唑烷二酮類藥物具有輕度的血管擴(kuò)張作用和體內(nèi)潴留有關(guān)[8]。

　　以上5類口服降糖藥聯(lián)用以雙胍類+磺脲類、雙胍類+α葡萄糖苷酶抑制劑、磺脲類+α葡萄糖苷酶抑制劑為主，大多數(shù)聯(lián)用利用兩類藥物的協(xié)同作用，以降低血糖，減少血糖波動(dòng)，保證用藥安全有效。雙胍類+α葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，因兩類藥物都有胃腸道反應(yīng)，使用時(shí)應(yīng)注意。臨床上治療2型糖尿病要結(jié)合患者自然病程，綜合考慮其用藥的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性和依從性，達(dá)到糖尿病的個(gè)體化治療。

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