【摘要】無論是薈萃分析還是系統性回顧研究，失眠少有特征性一致的報告，包括認知、情緒、特質、生活事件及家族史等。失眠患者的異質性較為突出，這也是失眠存在很多亞型的原因，每一種失眠亞型都有特定的多變量特征。因此，筆者從人口統計學、心理和身體健康、童年創傷、生活事件、疲勞嗜睡、過度覺醒、其他睡眠障礙、睡眠史、焦慮抑郁、情緒特征、生活質量、個性、幸福感、自我意識、錯誤觀念、自我情感管理、夜間活動、覺醒狀態、食物攝取、溫度知覺、享樂性評價等方面尋找失眠患者與正常睡眠者的不同。對失眠異質性的分析可以幫助人們在大樣本失眠人群中找到符合自身的特征，同時，可以幫助醫護人員對失眠人群更好的分類管理，促進對失眠亞型的發現，提高失眠患者的睡眠質量，為失眠患者制定個體化治療方案提供理論依據。

　　【關鍵詞】入睡和睡眠障礙;亞型;特質;過度覺醒

　　失眠是最常見的一種睡眠障礙，根據美國精神障礙診斷與統計手冊第5版(DSM-5)，失眠的定義為入睡困難、睡眠維持困難或/和早醒，每周至少3個晚上，持續3個月，并伴有日間功能受損，排除其他精神疾病[1]。失眠的人口學特征顯示出一種適度的遺傳性，在基因或腦成像研究中，應該有可能找到易損性的標記，這樣的生物標志物可以為這種疾病的機制和途徑提供線索，從而為開發比目前可用的更合理和更有效的治療提供必要的基礎[2]。

　　非常不幸的是，在多個小組的多項研究中，要找到一致性生物標志物是非常困難的。失眠亞型的存在也逐漸得到研究的證實，并且一些不良的健康后果可能是特定的慢性失眠癥亞型引起的[3]。然而，當睡眠特征與非睡眠特征相輔相成時，是否會出現更清晰的失眠亞型還有待進一步研究。不同的失眠亞型可能有相同的失眠主訴，但在非睡眠特征上有所不同。最近的腦結構成像發現，患者的失眠嚴重程度與大腦不同區域的個體差異有關[4]，即失眠存在異質性。

　　由于失眠的異質性，找到一致的生物標志變得更加困難，每一種失眠都有其特有的多變量特征，如性格特征、認知[5]、情緒[6]、家族史[7]、多導睡眠腦電圖[8]、睡眠微觀結構[9]、腦成像[10]和遺傳特質[11]等。筆者將從失眠患者的生活史、認知等多個特征域來討論失眠的異質性，以期達到臨床個體化評估并制定個體化的治療原則。

　　一、失眠患者生活史的異質性

　　生活史包括人口統計學特征，心理和身體健康狀況，創傷和生活事件等。薈萃分析的結果提示，女性是失眠的危險因素，男女患病風險比約為1.41[12]，而且這種風險似乎與年齡無關。一項長達20年的縱向研究表明，較低社會經濟地位的人群患慢性失眠癥更為普遍[13]。童年時期的不幸也會增加成年后的睡眠問題，無論是身體、情感還是性虐待都與病理性睡眠相關[14]。

　　與失眠相關的生活事件常見于家庭、學校和身體健康等方面，研究表明，約有65%的這類突發事件具有明顯的負面效應。類似于抑郁的焦慮-壓力理論，一個人在壓力事件后對失眠的敏感性可能取決于他們的基因構成[15]。考慮到童年的不幸、生活事件、心理和生理健康與失眠的關系，以及人群中這些因素產生的巨大差異，在對失眠亞型的多變量描述時需要對患者的人口統計學特征進行系統的評估。

　　二、失眠患者臨床相關的主訴異質性

　　在關注失眠亞型時，主要以非睡眠特征作為失眠亞類的識別因素，但是，睡眠特征仍然很重要。睡眠的有關主訴包括睡眠總時間、睡眠維持性、睡眠質量和主觀感受等。在以往的失眠分型中，曾經試圖根據入睡潛伏期、睡眠維持時間、是否早醒和主觀的睡眠質量等癥狀來劃分失眠的亞型。這些睡眠特征在失眠亞型分類中可能沒有足夠的鑒別能力，但是在評估睡眠質量和失眠的嚴重程度上仍然發揮著巨大作用[16]。

　　三、失眠患者心理、生理性過度覺醒的異質性

　　慢性失眠癥患者的日間功能狀態與正常睡眠者很大不同就是表現為疲勞，有些人可從小睡中恢復，有些不能恢復，而且疲勞可進一步分為不同的維度，并與失眠嚴重程度相關[17]。在這些失眠人群中，普遍的關鍵特征是高覺醒狀態，如體溫升高、靜息代謝率升高、皮質類固醇分泌和交感神經緊張等。令人感興趣的是，過度覺醒似乎是易受失眠困擾人群的一種前兆特征，而不是失眠的后果[18]。

　　有研究表明，過度覺醒涉及到大腦參與快樂評價與抑制回路的結構和功能出現偏差，導致大腦的兩個主要監測功能和行動能力不足。腦功能成像的研究表明，失眠患者的多個腦區功能同步增強，雙側丘腦、梭狀回、扣帶回、頂葉下回和中央后回參與過度覺醒反應[19]。

　　四、不同睡眠障礙失眠患者臨床表現的異質性

　　在對失眠亞型進行多變量鑒別時，也需要考慮其他的睡眠障礙，諸如不安腿綜合征、周期性腿動、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、發作性睡病、晝夜節律紊亂、快速眼動期睡眠行為障礙等，這些睡眠障礙也是導致患者失眠主訴的主要因素[20]。

　　五、失眠患者生物節律的異質性

　　失眠的診斷在很大程度上依賴于患者主觀報告的癥狀，這些癥狀可能與其他疾病雷同或者無明顯區分，例如，臨床上很容易將睡眠時相延遲的患者誤診為失眠[21]。睡眠問題也可能是因為患者的睡眠時相延遲和社會期望的定時睡眠不匹配造成的，患者不能及時入睡或者過早醒來，可能是睡眠的時相延遲或者提前，而并非真正的失眠，尤其是存在飛行時差和倒夜班時更容易發生。

　　六、失眠患者情緒障礙的異質性

　　焦慮和抑郁與失眠密切相關，在診斷為重度抑郁的患者中[22]，癥狀通常表現為失眠或者睡眠過度。在病例對照研究中，原發性失眠患者的焦慮和抑郁癥狀較對照組顯著增高，因此，只有在招募階段就放棄有焦慮和抑郁癥狀志愿者的少數研究，才能完成病例和對照相匹配研究[23]。失眠與情緒之間不僅是平行的，而且隨著時間的推移相互影響，失眠可以增加患抑郁的風險，而抑郁癥狀也預示著以后會有更多的失眠問題。同樣，失眠與焦慮也有著類似的關系。

　　慢性失眠與抑郁可以共病，但是也可以獨立存在、相互影響。Johnson[24]和他的團隊在針對青少年的研究中表明，失眠往往先于抑郁出現，而后出現焦慮等癥狀。一項針對老年人的研究提示，入睡潛伏期延長的失眠可以預測3年后的抑郁傾向[25]。

　　七、失眠患者的幸福感受、個性品格的異質性

　　失眠的存在和嚴重程度不僅會影響焦慮和抑郁等消極情緒，而且還會以消極的方式影響快樂、幸福感和滿足感等積極情緒[25-26]。需要強調的是，生活質量、生活滿意度和幸福感并不是抑郁癥狀的對立面，在失眠亞型的評估中需要單獨評估。在對失眠患者性格特征的問卷研究中發現，失眠患者在傷害回避、自我超越和神經過敏等內在特征上得分較高，而在自我定向、創新追求和獎賞依賴等維度得分較低[27-28]。究竟是特定的人格特征更容易導致失眠，還是反過來失眠會影響人格問卷的回答方式，目前還沒有定論。鑒于人格特征與大腦結構和大腦功能個體差異之間的聯系，特定的人格特征更容易導致失眠可能更有研究價值，例如，睡眠的脆弱性和失眠的內向性都與眶額葉皮質區低密度灰質有關[29]。

　　有意思的是，不同的失眠類型與性格特征相背離的程度是不同的。“個性”和“氣質”兩個詞匯經常互換使用，然而，“氣質”可能比性格更具有體質、遺傳和生物學基礎，其通過后天的環境影響和成長的改變而形成“個性”，因此，在研究失眠亞型時常需要單獨考慮[30]。個體差異的另一個重要方面，是人們對環境壓力的反應，這一點在傳統的人格評估量表中可能無法完全體現出來。

　　對環境壓力的自我調節能力決定了對幸福和健康的影響程度，不同的失眠亞型應對從疲勞到種種生活事件壓力的方式各不相同[31]。完美主義是另一個需要評估的重要人格特征，因為其經常與失眠聯系在一起。有研究表明，與失眠相關的完美主義是指社會人認為的完美主義者[32]。一項縱向研究顯示，完美主義對失眠的發展有預測價值，并且指出這種作用可能通過抑郁情感介導，強調失眠的發生機制可能是多變量的綜合作用[33]。

　　八、失眠患者認知行為的異質性

　　長期以來，反復思考的傾向，尤其是憂慮和沉思，在包括失眠在內的幾種精神障礙的發病機制中非常重要。10年來，這些認知過程在失眠的臨床癥狀中被越來越多地觀察到[34]。臨床上，患者對失眠的主訴主要集中在入睡困難、睡眠維持困難和早醒，與之相對應的典型特征就是患者過度的、無法控制的消極傾向的認知活動。

　　自我意識的擔憂與睡眠紊亂密切相關[35]。然而，在失眠的過度覺醒模型中，思維不僅局限于消極內容，還包括一般性的侵入思維，因此，在失眠的研究中，對沉思的定義包括更廣泛的定義[36]。盡管人們通常認為，失眠患者對自己的睡眠障礙過于敏感，但這究竟是失眠患者特有的，還是失眠在總體上增強了患者的自我意識，還沒有定論。

　　甚至可以認為，究竟在多大程度上增強的自我意識是感官處理能力增強的結果，而不是專門針對內向的注意力[23]。與睡眠剝奪的良好睡眠者相比，失眠患者的感覺處理能力可能有所增強，而不是減弱[37]。因此，在失眠亞型的研究中，最好包括綜合評估總體感覺敏感度、總體內定向注意力，尤其是在床時間的內定向力。

　　九、失眠患者對睡眠的錯誤觀念和應對態度的異質性

　　錯誤的信念和期望、憂慮和注意力偏差等與失眠相關的認知，被認為是失眠存在并惡化的持續性因素[38]。人們對睡眠的信念和態度在特定的失眠群體、失眠類型、臨床表現、甚至對治療的反應等方面都存在差異。一項基于睡眠錯誤信念和態度的問卷區分失眠亞型的研究表明，不同的失眠亞型在失眠嚴重程度、藥物使用、共病性焦慮和抑郁、日間思睡等方面存在差異，對認知行為治療的反應也存在差異，錯誤信念得分總體水平較高的患者對認知行為治療的反應較好[39]。

　　十、失眠患者對自我意識的情緒調節和應對方式的異質性

　　失眠的特點是情緒反應不正常，這可能與失眠和抑郁之間的關系有關。雖然在實驗研究中通常只涉及基本情緒，但是自我意識的情緒，包括驕傲、內疚、尷尬、羞恥等，在心理和精神實踐中是最相關的，事實上，失眠的嚴重程度與人們在入睡前自我意識的程度有關[40]。消極的自我意識情緒會對心理健康產生嚴重影響，并干擾治療進展。有研究表明，失眠癥患者在夜間解決由自我意識情緒引起的痛苦時，特別容易受到損害，而在白天解決這種痛苦時，與對照組相比并沒有區別[41]。

　　特定的夜間睡眠不足意味著某種非適應性睡眠，睡眠不足可能由不安寧的快速眼動期睡眠(伴有密集的覺醒和眼球運動)引起，強烈地促進了慢性過度覺醒的發展，而這可能是失眠最有力的特征。因此，對于失眠亞型的研究，包括情緒調節和應對方式的評估，不應局限于基本情緒，而是包括臨床相關的自我意識情緒。

　　十一、失眠患者清醒靜息時心理狀態的異質性除了夜間的心理活動，日間清醒時的心理狀態在不同睡眠亞型之間可能存在差異。在健康志愿者和包括失眠在內的眾多患者群體中，一項功能核磁共振成像(fMRI)研究顯示了量化大腦靜息狀態功能連接的價值，即新出現的功能連接模式與磁共振評估后立即報告的心理內容有關[42]。阿姆斯特丹靜息狀態問卷能夠可靠地量化心理內容的幾個因素，包括思維的不連續性、心理理論、自我意識、篩選、睡意、舒適度和軀體喚醒[43]。

　　這些因素中，某些與失眠嚴重程度有關[44]，也與人格特征有關。因此，在對失眠亞型的研究中，評估清醒靜息狀態的心理活動似乎是有價值的。十二、失眠患者生活方式的異質性習慣性的體育活動與睡眠參數之間有穩定的聯系，一晚糟糕的睡眠可能會妨礙第2天的鍛煉，但是1次鍛煉對第2天睡眠的急性影響卻是有限的。在連續4個月的時間里，每周鍛煉3次可以提高睡眠的連續性和持續時間，對睡眠潛伏期的影響有限[45]。

　　一項為期6個月的研究表明，每周進行150min以上中高強度的體育活動可顯著減輕失眠的嚴重程度[46]。另一項為期3年的以老年人群為基礎的問卷調查顯示，每周進行5d或以上的體育鍛煉可以減少失眠的流行和發病率[47]。有趣的是，人們缺乏足夠體育鍛煉的程度可能取決于失眠的診斷類型，那些生理、心理性失眠患者明顯缺少體力活動。

　　在一般人群中，睡眠質量、睡眠持續性和睡眠時間與營養攝入呈雙向關系。一方面，事物的選擇可影響睡眠，如飲食導致的體重減輕可改善睡眠;另一方面，睡眠不足或者糟糕的睡眠可能會影響食物的攝入。睡眠不足可以通過多種途徑增加熱量攝入，包括更多的進食時間、心理壓力、更高的食物獎勵敏感性、不受抑制的進食、需要更多的能量來維持長時間的清醒狀態以及食欲激素的變化等[48]。關于進食與失眠癥的關系，目前還知之甚少，失眠癥患者傾向于低熱量攝入，而睡眠剝奪的良好睡眠者則傾向增加熱量的攝入。過低或者過量碳水化合物和蛋白質的攝入可能與睡眠啟動困難和睡眠維持困難有關[49]。

　　十三、失眠患者睡眠過程中體溫變化的異質性

　　體溫的變化與睡眠參數密切相關，睡眠起始通常發生在核心體溫節律的下降部分，當清晨溫度開始再次升高時，清醒系統被激活，睡眠結束。事實上，時相延遲的溫度節律可能與睡眠起始困難有關，時相提前的溫度節律可能與清晨早醒的失眠有關，但是，睡眠維持困難并不與溫度節律有關，而與夜間核心體溫偏高有關[50]。睡眠不僅受到核心體溫的影響，同時也受皮膚溫度的影響，在極熱或極冷的環境中易受到干擾，對皮膚溫度在熱中性區的波動敏感[51]。

　　最近的一項研究表明，失眠癥患者在主觀感受體溫、自主體溫調節等方面存在差異，失眠癥患者在溫度偏離熱中性區時更容易感到疲勞，尤其在軀體內部更容易感到寒冷，對自主神經和行為的熱調節反應更強烈[52]。失眠亞類的異質性在不同研究之間存在差異，且不可重復，每個亞類都有其相對穩定的特征性多元變量。之前未被識別的失眠亞類在個體研究中會有差異，而且重要的睡眠亞類依賴特征的效應大小會被稀釋，因此在個體研究中得到一致報告的可能性較小，更何況薈萃分析。

　　目前，美國精神病學協會的DSM-5和國際睡眠障礙分類(ICSD-3)逐步放棄對慢性失眠癥的亞類分型[55-56]，但是，失眠的特征并不局限睡眠癥狀，至少某些失眠亞型可能不同于沒有失眠主訴的人群，包括人口統計學特征、身心健康、童年經歷、生活事件、疲勞感、嗜睡感、過度覺醒狀態、其他睡眠障礙、睡眠歷史、時相類型、焦慮、抑郁、情緒狀態、生活質量、個性特征、自我意識、自我意識地調節、不適當的信念、夜間及日間的心理狀態、飲食、享樂性評價等。

　　同時，對失眠發生的機制研究，目前提出了不同的環路機制，考慮可能與患者臨床表現的異質性相關。現代醫學的臨床實踐，臨床醫生更多地關注患者疾病診斷的維度，但對患者的評估方法一直沒有可操作的標準或手段[57]。對失眠異質性的研究，可以更好地區分失眠人群，根據失眠亞類的分型來制定個體化的治療方案，從而有效地緩解失眠患者的睡眠障礙，提高患者的生活質量，減少社會及家庭的醫療支出。

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