摘要：生物制藥的設備以及生物藥品本身具有較高的特殊性，所以產品的生產過程需注意各因素對產品質量產生的影響。與其它的化學藥品或一般藥品相比，生物制藥設備更容易產生殘留物，具有難清潔的特點。為保證生物藥品的質量以及患者的生命健康，我國相關部門，制定藥品生產質量管理規范，在該規范中明確生物制藥設備的清潔方法，并要求所有生物制藥設備在清潔后應進行驗證，保證清潔的效果，防止感染和交叉感染。本文在對近幾年有關清潔驗證相關文獻閱讀的基礎上，討論清潔驗證的標準確立，規程優化，操作過程及未來發展方向等內容。

　　關鍵詞：清潔驗證;生產設備;生物制藥

　　與其他類型的藥品相比，生物制藥具有成分復雜、易變性高的特點，而且使用的原料大多為生物活性物質，所以在生產結束后，生物活性物質在設備中生存，而這些生存的物質如不及時清理，極有可能對設備的使用產生消極影響，甚至影響整個藥品的質量，以及威脅患者的生命健康。生物制藥生產設備的清潔具有較高的危險性。為保證藥品的安全性和有效性，在進行生產設備的清潔后，還需開展清潔驗證工作，保證驗證的質量。

　　1.各類法規對清潔驗證的要求

　　在《藥品生產質量管理規范》中，明確規定制藥企業必須保證生產設備的清潔度，而且清潔的方式應該經過驗證后，保證清潔效果，并能有效防止污染和交叉污染現象的出現。除此之外，使用的清潔劑和消毒劑取樣方法位置等各項指標都需進行綜合考慮。

　　在世界衛生組織GMP第155條，對生物制藥生產設備的清潔驗證原則為，清潔使用的方法，應該經過驗證并保證清潔的效果，能有效防止污染和交叉污染現象的出現，并且通過綜合考慮設備的具體使用情況，選擇合理的清潔劑和消毒劑。此外，還需通過綜合考慮殘留物檢驗方法的靈敏度，取樣方法，設備相應的取樣回收率殘留物等多種因素，選擇適合的清潔劑和消毒劑。

　　2.生物制藥設備的清潔劑選擇和方法的開發

　　2.1實施清潔工作和清潔驗證

　　在進行清潔工作以及清潔驗證工作時，選擇合適的清潔劑和清潔方法是清潔驗證的關鍵步驟之一。所以工作人員在進行設備清潔之前，需要首先考慮應該選擇什么類型的清潔劑。一般情況下，清潔劑的選擇需要考慮藥物的活性成分以及藥品的輔料，甚至是藥品生產的工藝和生產的設備。除此之外，選擇的清潔劑不能具有腐蝕性和危害性的特點，應保證清潔后設備仍然能正常使用。除清潔劑的選擇外還需注意清潔用水的性質，純度以及硬度，因為不同性質的水，對清潔劑的清潔效果也會產生較大影響。

　　2.2工藝設備的清潔方式

　　清潔方式可分為手工清潔以及自動清潔或者兩者的結合清潔。在進行清潔方式的選擇時，工作人員需綜合考慮設備的使用情況，設備的材質，結構以及需要的清潔效果等等。不同的清潔方式具有不同的特點。手工清潔需將設備進行拆卸，并轉移到指定區域后，展開清潔的一種方法，該方式具有繁瑣性的特點，而且容易受到外界因素的影響，導致清潔的效果無法達到相應的規范標準。其中小容積的發酵罐常用手工清潔的方法進行清潔工作。自動清潔則是應用設備進行清潔工作，但這對生物制藥生產設備具有更高的要求。

　　2.3制定清潔方法

　　清潔方法的制定需考慮的因素較為復雜，首先，在開展清潔工作之前，工作人員需考慮清潔的范圍和清潔的主要對象，不同的生物制藥生產設備需使用不同的境界方法。此外部分設備可拆卸，而部分設備不需要進行拆卸，拆卸和不拆卸需要使用不同的清潔方法。

　　除此之外，設備的責任人，清潔用具，清潔劑，消毒劑都是制定清潔方法去考慮的因素。無論使用手動清洗方式還是自動清洗方式，在進行清洗的過程中，工作人員必須按照相關的步驟指導完成每一個環節的工作，并且使用設備對清潔過程進行監控和記錄，并在清潔后按照國家規定的清潔檢查規范開展檢查工作，保證清潔的效果符合相關的標準。在清潔結束后，對設備該如何進行存放，存放的有效期等相關內容也需進行深入研究。

　　3.清潔后的檢驗方式

　　所謂的清潔驗證，是指生物制藥生產企業在進行產品生產的過程當中，需要定時定期對藥品生產的設備進行清潔工作。不同藥品的生產企業在開展相關的清潔工作時，都根據企業內部的清潔規程完成此項操作，但一般情況下，在按照企業內部清潔規程進行清潔工作時，清潔后的設備仍然存在殘留物。那么為了避免污染及藥物交叉污染情況的出現，國家規定生物制藥生產企業在進行設備清潔之后，需完成清潔驗證過程，也就是使用科學分析的方法對設備的清潔效果進行分析，保證清潔效果達到相應的標準。

　　常見的清潔后檢測方法主要有兩種，①根據生物制藥生產設備的具體情況，選擇清潔劑和清潔方法并完成清潔工作后，對清潔效果進行檢測，主要方法為對清潔后的設備進行取樣，一般有淋洗水取樣以及擦拭取樣這兩種方法。在取樣完畢后，通過PH測定的方式判斷，清洗效果是否符合相關標準。②通過分析殘留物是否存在的方式進行清潔驗證工作。如果藥物的生產過程采用國家藥典標準進行，那么清潔驗證的環節可以忽略，但方法和儀器也必須進行適應性驗證。如有使用該方法進行清潔驗證發現儀器中具有殘留物，那么檢測方法去使用定量檢測或限量檢測。

　　4.清潔的有效期確定及再驗證

　　4.1有效期的確定

　　需進行生產設備清潔的情況，主要有以下幾種，當同一產品連續生產多個批次之后，更換不同產品進行生產時，進行中間體生產時，設備經過重大檢修之后，設備閑置超過一定期限后，需重啟設備。在完成生物制藥生產設備的清潔工作后，并非進行清潔驗證就可結束清潔工作，應該按照清潔規程的相關規定對設備進行后期處理，如干燥儲存等。而且在清潔結束后，工作人員還需每24小時，在最難清潔的部位進行連續取樣檢查，樣品的生物限度，如果是微生物限度在相關標準內，那么設備清潔則在有效期內，如果微生物限度已超過相關標準，那么清潔的有效期則已經結束。

　　4.2再驗證

　　需要進行再次驗證的情況，主要有清潔劑的濃度發生改變，清潔劑的品種發生改變，清潔程序出現重大修改以及增加生產的批數。因此在對生物制藥生產設備進行清潔并完成驗證之后，為保證藥物生產的質量，在出現以上情況時，工作人員需對清潔設備進行再次驗證。除此之外，設備的清潔時間已經超過清潔規程上規定的再次驗證周期，以及設備出現重大變更，也需要進行再次驗證工作。如果不進行驗證而直接投入下一次藥物的生產工作中那么藥物的質量，將很難得到保證。

　　環境論文投稿刊物：《上海環境科學》(雙月刊)1982年創刊，為環境科學專業學術性刊物。報道環境科學領域的研究成果、防治污染的高新技術及學科發展動態。刊登學術論文、科研報告、簡報及經驗等。讀者對象為環境科學工作者及大專院校師生。

　　結束語

　　上文針對生物制藥生產設備的清潔驗證等各項內容進行簡單闡述，并通過閱讀發現雖目前在學術界針對清潔驗證的相關文獻的不少，但存在內容重復的情況，因此本文通過歸納文獻中的內容，提高企業對生物制藥生產設備清潔驗證的了解程度，希望能幫助企業在生物制藥生產方面提高產品質量。

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　　作者：陳強 邵磊