時間:2015年10月27日 分類:推薦論文 次數(shù):
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【摘要】Ⅲ類抗心律失常藥物是抗心律失常藥物家族中新興的成員,自20世紀(jì)80~90年代開始逐漸應(yīng)用于臨床。這主要是由于CAST等一系列臨床試驗顯示了Ⅰ類藥物的弊端,Ⅰ類藥物雖能抑制器質(zhì)性心臟病患者的心律失常,但增高了死亡率;而Ⅲ類藥物以胺碘酮為代表,對心功能無抑制作用,器質(zhì)性心臟病、心力衰竭患者服用胺碘酮,在抑制心律失常的同時不增高死亡率。因此Ⅲ類藥物取代了Ⅰ類藥物的地位,成為抗心律失常的藥物的中流砥柱。
【關(guān)鍵詞】 心律失常;抗心律失常藥;溴芐胺;胺碘酮
近年來一些新型Ⅲ類藥物被開發(fā)和應(yīng)用,其中伊布利特(Ibutilide)和多非利特(Dofetilide)已被ACC/AHA治療指南批準(zhǔn)為治療持續(xù)性房顫的一線藥物,Azimilide、Dronedarone等尚處于臨床試驗階斷。Ⅲ類藥物包括傳統(tǒng)的和新型的藥物,其共同的藥理作用為阻滯K+通道,延長心臟所有組織的動作電位時程(APD)和有效不應(yīng)期(ERP)。除索他洛爾外,多數(shù)的Ⅲ類藥物對心功能無抑制作用,故可用于器質(zhì)性心臟病、心力衰竭患者合并的心律失常。Ⅲ類藥物除溴芐胺、胺碘酮外,共同的不良反應(yīng)為促心律失常作用發(fā)生率較高,尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TdP)的發(fā)生率>3%[1]。
1 傳統(tǒng)的Ⅲ藥物
1.1 溴芐胺 溴芐胺是最早用于臨床的Ⅲ類藥物,近年來臨床很少應(yīng)用。本品主要作用于浦肯野纖維和心室肌,延長其動作電位時程和有效不應(yīng)期,故僅對室性心律失常有效[2]。
1.1.1 適應(yīng)證:①待續(xù)性室速:20世紀(jì)80年代Castle報道,對利多卡因、普魯卡因酰胺無效的頑固性持續(xù)性室速,溴芐胺的有效率為73%;②急性心梗患者應(yīng)用溴芐胺預(yù)防室顫的發(fā)生,有效率達(dá)99%。另外,對電除顫后反復(fù)發(fā)作室顫者,溴芐胺可作為輔助治療措施。
1.1.2 劑量及用法:①心室顫動:可用5 mg/kg(不加稀釋)直接靜脈推注,注射前后進(jìn)行心肺復(fù)蘇;如室顫持續(xù)存在,每15 min可靜注5~10 mg/kg,直至總量達(dá)30 mg/kg;②室速:5~10 mg/kg溶于10%葡萄液50 ml中靜滴10~30 min,維持量為1~3 mg/min靜滴或用5 mg/kg靜注,每6 h1次。
1.1.3 不良反應(yīng)及禁忌證:主要不良反應(yīng)為低血壓,有時可引起惡心、嘔吐,偶可引起心動過緩、心臟停搏。無特殊禁忌證,洋地黃中毒引起的室速應(yīng)避免使用。
1.2 胺碘酮(可達(dá)龍,Amiodarone,Cordarone) 胺碘酮是當(dāng)前臨床應(yīng)用最廣的抗心律失常藥物,是抗心律失常藥物中療效最高的,也是產(chǎn)生不良反應(yīng)最多的藥物。故美國著名心臟病學(xué)家Prytowsky稱它為“The best of times and the worst of tioes”(時代最好的和時代最壞的)胺碘酮除抑制了3相K+外流外,還兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類藥物的作用如阻滯Na+通道、Ca2+通道和非競爭性阻滯β受體作用。
1.2.1 適應(yīng)證
1.2.1.1 心房顫動:對左室功能不全者合并的房顫,不論時間長短,胺碘酮為首選的復(fù)律藥物。對持續(xù)時間較長的房顫,如無特殊禁忌證,采用電復(fù)律療效更佳。①<7 d的房顫:可打用胺碘酮靜注及靜滴,12 h內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)律可達(dá)50%~60%[3]。筆者多次對急性心肌梗死合并的房顫采用胺碘酮靜注,1~2次劑量(150~300 mg)即可復(fù)律。②持續(xù)性房顫:對不適于電復(fù)律的持續(xù)性房顫可采用胺碘酮復(fù)律,胺碘酮起效十分緩慢,常需數(shù)周才能復(fù)律,筆者觀察到一些患者服用胺碘酮4周以上方恢復(fù)竇律。③房顫復(fù)律后維持竇律:多數(shù)的持續(xù)性房顫復(fù)律后需服用藥物維持竇律,現(xiàn)有的藥物療效均不理想,各種藥物在1年能維持竇律者為50%~70%。其中以胺碘酮療效相對較高。新近文獻(xiàn)報道,胺碘酮與厄貝沙坦或依那普利合用可增強維持竇律的療效[4],維持竇律藥物的選擇可參考表1。
表1 維持竇律藥物的選擇(略)
1.2.1.2 室性心動過速:對急性心肌缺血、梗死及各種器質(zhì)性心臟病特別是合并心力衰竭伴發(fā)的持續(xù)性室速,胺碘酮應(yīng)作為首選藥物。先靜注2~3次負(fù)荷量,然后持續(xù)靜滴。對反復(fù)發(fā)作的頑固性室速,應(yīng)同時糾正可能存在的病因如心肌缺血、電解質(zhì)紊亂、低氧血癥及藥物作用等。對存在交感活性增高的情況,并用β阻滯劑十分有效。急性心肌梗死、冠心病并發(fā)的多形性室速伴QT間期正常者胺碘酮常有滿意的療效。
1.2.1.3 寬QRS心動過速:對原因不明的寬QRS心動過速若血流動力學(xué)穩(wěn)定,可考慮使用胺碘酮靜注及靜滴,因其對室速有效,對旁路性心動過速由于阻滯旁路傳導(dǎo)也可能終止發(fā)作,對機率不大的室上速合并室內(nèi)傳導(dǎo)異常(約占寬QRS心動過速的5%~10%)療效雖不滿意,也無明顯負(fù)面作用。
1.2.1.4 預(yù)防心源性猝死:一系列臨床研究表明,心肌梗死或充血性心力衰竭患者應(yīng)用胺碘酮可降低心律失常猝死率,也可能降低總病死率,但其療效遠(yuǎn)不如ICD。對心肌梗死后高危心律失常患者(LVEF≤30%,出現(xiàn)非持續(xù)性室速或心臟電刺激可誘發(fā)出室速/室顫),安放ICD是首選的治療措施,如無條件安放ICD,服用胺碘酮(可與β阻滯劑合用)也有相當(dāng)?shù)寞熜冶容^安全[5]。心力衰竭患者已服用ACEIR、β阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑者,無需加用胺碘酮預(yù)防心律失常性猝死,如伴有非持續(xù)性室速或房顫可考慮加用胺碘酮。
1.2.2 劑量及用法:①靜脈用藥:對持續(xù)性室速、房顫伴快速心室率者,先用負(fù)荷量150 mg靜滴10 min(如有心衰應(yīng)減慢靜滴速度),必要時間隔10~15 min后可再重復(fù)1~2次,然后用1~15 mg/min,靜滴6 h,以后根據(jù)病情逐漸減慢至05 mg/min,24 h用量為1 200~2 000 mg。靜注胺碘酮后即使不能立即終止心律失常發(fā)作,但可明顯減慢心室率,從而改善血流動力學(xué)變化;若心律失常停止發(fā)作,可改用靜滴(05 mg/min)或口服胺碘酮鞏固療效預(yù)防復(fù)發(fā)。對頑固性室速/室顫,常需靜滴胺碘酮4~5 d以上[6]。②口服胺碘酮對持續(xù)性房顫復(fù)律或預(yù)防室速復(fù)發(fā),可用負(fù)荷量600~800 mg/8~12 d,最后用中間量400 mg/10 d,最后改為維持量200 mg/d。
1.2.3 不良反應(yīng)及禁忌證:①不良反應(yīng):胺碘酮的不良反應(yīng)較多,但均為心外性。胺碘酮的促心律失常作用發(fā)生率很低,胺碘酮雖可引起QT間期延長,但反映心室復(fù)極均勻一致的延長,不增加跨室壁復(fù)極離散度(TDR),故不易誘發(fā)折返激動及TdP。據(jù)17組2 878例(1982~1999年)薈萃分析,胺碘酮發(fā)生率為07%[7]。胺碘酮發(fā)生TdP者多并存其他危險因素如合并低鉀血癥、心動過緩或與其他可延長QT間期的藥物合用。胺碘酮的心外不良反應(yīng)主要為肺纖維性變、甲狀腺功能改變、肝硬化和皮膚改變等。長期服用胺碘酮應(yīng)定期拍攝胸片(第一年每3個月1次,第二年每6個月1次)、測定甲狀腺功能、肝功能等。肺纖維性變?yōu)樽顕?yán)重的不良反應(yīng),發(fā)生率1%~5%,與劑量相關(guān),每日用量<200 mg者發(fā)生率甚低。肺纖維性變患者可能無癥狀,也可能出現(xiàn)發(fā)熱、干咳、呼吸困難等。肺纖維性變胸片改變有時與肺淤血不易鑒別,必要時給予利尿劑、血管擴(kuò)張劑試驗治療后再行觀察。對疑難病例可進(jìn)行67鎵掃描、肺CT檢查及肺組織活檢。②禁忌證:碘過敏、二度以上的房室傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征和低血壓患者禁用。束支傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭患者慎用。
1.2.4 藥物的相互作用:胺碘酮可與肝臟細(xì)胞色素P450緊密結(jié)合,抑制肝酶活動,故可影響許多藥物在肝臟代謝。另外,胺碘酮清除半衰期特長(26~107 d),當(dāng)其與某些藥物發(fā)生相互作用,可產(chǎn)生長時間的影響。胺碘酮可增高普魯卡因酰胺、奎尼丁、地高辛的血濃度,增強華法林的抗凝作用。當(dāng)胺碘酮與上述藥物合用,后者劑量應(yīng)減少1/3~1/2,并應(yīng)進(jìn)行有關(guān)的實驗室檢測。低血鉀、低血鎂可增加胺碘酮的促心律失常作用,用藥前應(yīng)注意補鉀、補鎂。胺碘酮與一些可能延長QT間期的非心血管藥物如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、無鎮(zhèn)靜作用的抗組織胺、抗霉菌藥、三環(huán)類抗抑郁藥合用時,可能增高TdP發(fā)生率,應(yīng)密切注意[7]。
1.3 索他洛爾(心得怡,Sotalol) 索他洛爾為等克分子的右旋(d)和左旋(1)同分異構(gòu)體的消旋化合物。1-索他洛爾具有β受體阻滯作用,為非選擇性,無內(nèi)在擬交感神經(jīng)活性。1-索他洛爾和d-索他洛爾均可抑制Ikr(延遲整流鉀外流快速激活通道),延長心肌組織的APD和ERP。索他洛爾可延長QT間期,延長的程度與劑量、血濃度密切相關(guān)。半衰期為10~20 h,腎功能不全患者半衰期明顯延長。
1.3.1 適應(yīng)證:①房顫復(fù)律后維持竇律:索他洛爾復(fù)律的療效很差,但復(fù)律后維持竇律的療效不亞于奎尼丁或普羅帕酮,其優(yōu)于Ⅰ類藥物之處在于即使房顫復(fù)發(fā)心室率緩慢而不引起癥狀。另外,索他洛爾具有β受體阻滯作用,對冠心病患者較為適宜。對不適宜或不能耐受胺碘酮患者,可采用索他洛爾維持竇律或防止陣發(fā)性房顫復(fù)發(fā);②室性心律失常:索他洛爾對室速常有明顯的療效,靜注索他洛爾終止單形性持續(xù)性室速發(fā)作的療效高于普魯卡因酰胺,對急性心梗合并的室速也很有效。口服索他洛爾可控制頻發(fā)性室性早搏;③預(yù)防心源性猝死:ESVEM顯示,對癥狀性室速/室顫患者,索他洛爾的療效明顯高于Ⅰ類藥物,索他洛爾組患者心律失常復(fù)發(fā)率僅為Ⅰ類藥物組的1/2,心律失常性死亡和總病死率也明顯低于Ⅰ類藥物組,而且索他洛爾長期和短期服用均易耐受,但索他洛爾的療效不如ICD[8]。
1.3.2 劑量及用法:①靜注:(0.2~2)mg/kg(通常用1.5 mg/kg)加入葡萄糖液中緩慢注射;②口服:開始用80 mg,每日2次,以后逐漸增量,以不超過320 mg/d為宜。索他洛爾的清除率與腎功能密切相關(guān)。輕、中度腎功能減低者服藥間隔應(yīng)延長至24~48 h。用藥監(jiān)測血鉀、血鎂水平,將其調(diào)整至正常高限。
1.3.3 不良反應(yīng)與禁忌證:①不良反應(yīng):索他洛爾的心外不良反應(yīng)明顯低于胺碘酮,主要與β阻滯作用有關(guān)如心動過緩、血壓過低、誘發(fā)支氣管哮喘和房室傳導(dǎo)阻滯,但較輕微;主要的不良反應(yīng)為誘發(fā)TdP,其發(fā)生率與劑量密切相關(guān),劑量在240~320 mg/d時發(fā)生率為1%~2%,>480 mg/d時發(fā)生率>5%。TdP多發(fā)生于服藥3 d之內(nèi),開始服用或增加劑量時應(yīng)住院觀察,女性、心臟擴(kuò)大、心功能不全、器質(zhì)性心臟病患者、長QT間期和血清肌酐升高者較易發(fā)生TdP。②禁忌證:大體同β阻滯劑的禁忌證:支氣管哮喘、二度以上的房室傳導(dǎo)阻滯患者禁用;已有QT間期延長和重度腎功能不全也應(yīng)避免使用;心功能不全、老年人(特別是女性)、輕中度腎功能不全者慎用。
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