摘要：本文通過對我國保健食品的注冊管理概況進行分析，整理出保健食品原料、按照傳統既是食品又是中藥材物質、新食品原料的相關介紹，并研究了保健食品的注冊及備案管理方式，以及其注冊相關的技術要求。對保健食品的原料及功能范圍進行了小結，并探討了對中藥非處方藥上市申請的可借鑒經驗。

　　關鍵詞：保健食品原料;新食品原料;保健功能范圍;中藥非處方藥

　　保健食品的注冊管理及技術要求與中藥非處方藥有相似之處，例如處方組成中含有中藥材，保健功能或適應證類型可能存在一定范圍的重疊。目前中藥非處方藥注冊申報的相關政策尚未出臺，本文以政策研究為目的，對保健食品原料和功能范圍進行了梳理總結，以幫助了解保健食品處方組成的原則和相應的申報途徑，中藥材在保健食品中的應用情況，以及允許保健食品標明的保健功能范圍等，旨在為中藥非處方藥上市申請的相關政策的制訂提供一定的參考。

　　1　保健食品注冊管理概況

　　根據《保健食品原料目錄與保健功能目錄管理辦法》[1](簡稱《目錄管理辦法》)可知，通過建立開放多元的保健食品目錄管理制度，以“保健食品原料目錄”(簡稱原料目錄)和“允許保健食品聲稱的保健功能目錄”(簡稱功能目錄)為抓手，實現保健食品注冊備案的雙軌制管理。功能目錄規定了允許保健食品聲稱的保健功能范圍，原料目錄界定了注冊與備案的通道，納入原料目錄的，可以直接備案。對納入目錄的原料和保健功能，設置了再評價和退出機制;對于最新研究發現有風險、科學共識有變化的，可以及時啟動目錄的調整程序。原料目錄和功能目錄將成熟一個、發布一個。隨著目錄不斷擴大，備案產品增多、注冊產品減少，生產企業和監管部門的制度成本也會降低。

　　《目錄管理辦法》規定，除維生素、礦物質等營養物質外，納入保健食品原料目錄的原料應當符合下列要求：一是具有國內外食用歷史，原料安全性確切，在批準注冊的保健食品中已經使用;二是原料對應的功效已經納入現行的保健功能目錄;三是原料及其用量范圍、對應的功效、生產工藝、檢測方法等產品技術要求可以實現標準化管理，確保依據目錄備案的產品質量一致性。

　　《目錄管理辦法》規定，存在食用安全風險以及原料安全性不確切的、無法制訂技術要求進行標準化管理和不具備工業化大生產條件的、法律法規以及國務院有關部門禁止食用或者不符合生態環境和資源法律法規要求等其他禁止納入情形的，不得列入保健食品原料目錄。　　保健食品原料目錄的制訂、按照傳統既是食品又是中藥材物質目錄的制訂、新食品原料(原名稱為新資源食品)的審查等工作應當相互銜接。

　　2　保健食品原料、按照傳統既是食品又是中藥材物質、新食品原料相關介紹

　　2.1　保健食品原料

　　依據2002年衛生部發布的《衛生部關于進一步規范保健食品原料管理的通知》[2]及相關說明文件[3]可知，保健食品處方組成應遵循的原則為：申報保健食品中含有動植物物品(或原料)的，動植物物品(或原料)總個數不得超過14個。如使用《既是食品又是藥品的物品名單》之外的動植物物品(或原料)，個數不得超過4個;使用《既是食品又是藥品的物品名單》和《可用于保健食品的物品名單》之外的動植物物品(或原料)，個數不得超過1個，且該物品(或原料)應參照《食品安全性毒理學評價程序》(GB15193.1)進行毒理學評價。以普通食品作為原料生產保健食品的，不受本條規定的限制。

　　保健食品原料目錄可參考《可用于保健食品的物品名單》(共114種中藥材)和《保健食品禁用物品名單》(共59種毒性中藥材)。根據國家衛健委2014年發布的《按照傳統既是食品又是中藥材物質目錄管理辦法(征求意見稿)》[4]，《可用于保健食品的物品名單》中5種藥材(人參、當歸、玫瑰花、姜黃、蓽茇)收錄于《按照傳統既是食品又是中藥材物質目錄(征求意見稿)》，可用于生產普通食品。

　　《可用于保健食品的物品名單》所列物品僅限用于保健食品，不得作為普通食品原料生產經營。如需開發《可用于保健食品的物品名單》中的物品用于普通食品生產，應當按照《新食品原料安全性審查管理辦法》[5]及其修訂條款[6]規定的程序申報批準。

　　此外，營養素補充劑原料有相關的規定。國家藥監局、國家衛健委、國家中醫藥管理局于2016年聯合發布了《保健食品原料目錄(一)》和《允許保健食品聲稱的保健功能目錄(一)》[7]。該文件列出了營養素補充劑原料目錄及營養素補充劑保健功能目錄。以營養素“鈣”為例，列出了化合物名稱(例如碳酸鈣、醋酸鈣、氯化鈣等)、每個化合物對應的標準依據(一般執行相應的國家標準)、適用范圍、功效成分(以Ca計，mg)、適宜人群(劃分了不同年齡段人群，以及特殊人群例如孕婦、乳母)、每日用量最低值、每日用量最高值、功效(補充鈣)。

　　營養素補充劑的保健功能為補充維生素、礦物質。國家市場監督管理總局于2019年就《營養素補充劑保健食品原料目錄》和《允許營養素補充劑保健食品聲稱的保健功能目錄》發布了征求意見公告[8]，對2016年發布的《保健食品原料目錄(一)》和《允許保健食品聲稱的保健功能目錄(一)》進行了修訂。

　　2.2　按照傳統既是食品又是中藥材物質

　　依據2002年衛生部發布的《衛生部關于進一步規范保健食品原料管理的通知》可知，《既是食品又是藥品的物品名單》共包括87種中藥材。

　　根據國家衛健委2014年發布的《按照傳統既是食品又是中藥材物質目錄(征求意見稿)》(簡稱“藥食兩用目錄”)可知，在2002年發布的《既是食品又是藥品的物品名單》基礎上進行了修訂和完善，保持原87種(征求意見稿的目錄將槐花、槐米算作1種物質，故新目錄為86種)以外，新增14種(人參、山銀花、芫荽、玫瑰花、松花粉、粉葛、布渣葉、夏枯草、當歸、山柰、西紅花、草果、姜黃、蓽茇)。后續不定期分批對按照傳統既是食品又是中藥材物質的新增品種進行公示。

　　“藥食兩用目錄”中的物質一般包括下列信息：中文名、拉丁學名、所屬科名、使用部分。必要時，標注使用的限制條件。利用“藥食兩用目錄”以外的物質作為食品原料從事食品生產經營的，應當按照《新食品原料安全性審查管理辦法》有關規定進行安全性審查，符合要求的，作為新食品原料予以公布，并在“藥食兩用目錄”修訂時酌情納入。

　　2.3　新食品原料(原名稱為新資源食品)

　　2016年，國家衛健委對新食品原料(81種)、普通食品(42種)，及可用于食品的菌種名單進行了匯總[9]。后續不定期分批對新食品原料的新增品種進行公示。　　按照《新食品原料安全性審查管理辦法》及其修訂條款可知，國家衛健委新食品原料技術審評機構負責新食品原料安全性技術審查。依照《新食品原料申報與受理規定》和《新食品原料安全性審查規程》[10]進行審查。

　　3　保健食品注冊及備案管理

　　依據國家藥監局2016年發布的《保健食品注冊與備案管理辦法》[11]，保健食品的注冊審批方面制訂了《保健食品注冊審評審批工作細則(2016年版)》[12]、《保健食品注冊申請服務指南(2016年版)》[13]等;保健食品的備案管理方面制訂了《保健食品備案工作指南(試行)》[14]，要求提供保健食品產品說明書、保健食品產品技術要求(質量標準)、功效成分或標志性成分檢測/穩定性檢驗報告、衛生學檢驗報告。

　　《保健食品注冊與備案管理辦法》規定應注冊的保健食品，一是使用保健食品原料目錄以外原料的保健食品;二是首次進口的保健食品(屬于補充維生素、礦物質等營養物質的保健食品除外)。同時，《保健食品注冊與備案管理辦法》規定應備案的保健食品，一是使用的原料已經列入保健食品原料目錄的保健食品;二是首次進口的屬于補充維生素、礦物質等營養物質的保健食品。《保健食品備案產品可用輔料及其使用規定(2019年版)》[15]，列出了196種可用輔料，執行標準大多為國家食品標準或藥典標準。

　　4　保健食品注冊相關的技術要求

　　原依據《保健食品檢驗與評價技術規范》(2003年版)[16]進行保健食品的功能評價、安全性評價，以及功效成分及衛生指標檢驗。2018年國家衛健委發布了該文件失效的公告[17]。現依據《保健食品注冊審評審批工作細則(2016年版)》等文件對保健食品的安全性、保健功能、產品技術要求等進行評估。

　　4.1　安全性評價

　　2020年國家市場監督管理總局發布的《保健食品及其原料安全性毒理學檢驗與評價技術指導原則(2020年版)》[18]顯示，從保健食品原料是否來源于相關的原料目錄，及是否采用傳統生產工藝兩方面進行考慮，對毒理學試驗分情況要求。

　　4.1.1　普通食品、新食品原料、按照傳統既是食品又是中藥材物質目錄內的物質、保健食品原料目錄內的物質　以普通食品、新食品原料、按照傳統既是食品又是中藥材目錄內的物質、保健食品原料目錄內的物質為原料，僅采用物理粉碎或水提等傳統食品生產工藝生產，食用方法與傳統食用方法相同，且原料推薦食用量為常規用量或符合國家相關食品用量規定的保健食品，一般可不開展毒性試驗。

　　4.1.2　常規工藝生產的保健食品　以使用依據符合保健食品原料管理有關規定的物品為原料，采用常規工藝生產的保健食品，應當至少進行急性經口毒性試驗、三項遺傳毒性試驗(試驗組合遵循原核細胞與真核細胞、體內與體外試驗相結合的原則)、28d經口毒性試驗。根據試驗結果決定是否增加90d經口毒性試驗、致畸試驗、生殖毒性試驗、慢性毒性、致癌試驗及代謝試驗。

　　4.1.3　非傳統工藝生產的保健食品　采用導致物質基礎發生重大改變等非傳統工藝生產的保健食品，應進行急性經口毒性試驗、三項遺傳毒性試驗、90d經口毒性試驗和致畸試驗，必要時開展其他毒性試驗。給出了各毒理學試驗結果的判定標準。

　　4.2　保健功能評價

　　2019年國家市場監督管理總局發布了《征求調整保健食品保健功能意見》[19]，對保健食品的保健功能進行了調整、取消，并確定了待研究論證(保留或取消)的功能。

　　4.2.1　首批擬調整功能聲稱表述的保健功能18項　有助于增強免疫力、緩解體力疲勞、有助于抗氧化、有助于促進骨健康、有助于潤腸通便、有助于調節腸道菌群、有助于消化、輔助保護胃黏膜、耐缺氧、有助于調節體脂(原功能名稱為減肥)、有助于改善黃褐斑、有助于改善痤瘡、有助于改善皮膚水分狀況、輔助改善記憶、清咽潤喉、改善缺鐵性貧血、緩解視覺疲勞、有助于改善睡眠。

　　4.2.2　擬取消的保健功能21項

　　①擬取消的現有審評審批范圍內的保健功能3項：美容(改善皮膚油分)/改善皮膚油分、促進生長發育/改善生長發育、促進泌乳。　　②擬取消的過往歷史時期曾批準過但現已不再受理審評審批的保健功能18項：(輔助)抑制腫瘤、抗突變、改善性功能、單項調節免疫、單項調節血脂、改善微循環、美容(豐乳)、預防脂溢性脫發、促進腸蠕動、阻斷N-亞硝基化合物的合成、防齲護齒、促進頭發生長、升高白細胞、預防青少年近視、改善皮膚酸堿度、減少皮脂腺分泌、減少皺紋、皮膚美容(減輕紫外線皮膚的損傷)。

　　4.2.3　有待進一步研究論證(保留或取消)的保健功能6項　輔助降血脂、輔助降血糖、輔助降血壓、對化學性肝損傷有輔助保護功能、對輻射危害有輔助保護功能、促進排鉛。

　　4.3　生產工藝評價

　　生產工藝的評價包括：　　①劑型、規格的合理性。　　②輔料及用量的合理性。　　③主要生產工序和關鍵工藝參數。

　　④3批中試及以上生產規模樣品的生產驗證數據及自檢報告。　　⑤首次進口產品的小試、中試工藝研究資料完整的，應提供至少3批規模化產品生產驗證數據及自檢報告;小試、中試工藝研究資料缺失或不完整的，應提供國外生產廠商出具的10批次以上規模化產品生產驗證報告及自檢報告。　　⑥無適用的國家標準、地方標準、行業標準的原料，應提供詳細的制備工藝、工藝說明及工藝合理性依據。　　⑦產品及原料生產過程中使用的加工助劑應符合GB2760及相關規定。

　　5　結語

　　5.1　保健食品原料及功能范圍小結

　　5.1.1　申報保健食品的前提條件　保健食品只可在允許保健食品聲稱的保健功能范圍內申報注冊或備案。

　　5.1.2　保健食品處方組成及相應的申報途徑　保健食品處方組成應符合一定的原則。處方組成均收錄于保健食品原料目錄和/或屬于食品范圍(包括按照傳統既是食品又是中藥材物質、新食品原料、普通食品)的，可直接備案。處方組成在滿足組方原則的前提下，不限于保健食品原料目錄和食品范圍的，需進行注冊申報。保健食品原料目錄包括《可用于保健食品的物品名單》(共114種中藥材)及《營養素補充劑保健食品原料目錄(征求意見稿)》[原名稱為《保健食品原料目錄(一)》]。

　　5.1.3　中藥材在保健食品中的應用情況

　　①被劃入食品范圍，收錄于《按照傳統既是食品又是中藥材物質目錄(征求意見稿)》(原名稱為《既是食品又是藥品的物品名單》)，共101種中藥材。　　②被劃入保健食品范圍，收錄于《可用于保健食品的物品名單》共114種中藥材，后續其中5種中藥材被劃入食品范圍。故《可用于保健食品的物品名單》的114種中藥材，現有109種中藥材為保健食品原料，5種中藥材為食品。　　③被劃入不可用于保健食品的范圍，收錄于《保健食品禁用物品名單》，共59種毒性中藥材。

　　5.1.4　允許保健食品聲稱的保健功能范圍　征求意見中，首批擬調整功能聲稱表述的保健功能18項，擬取消的保健功能21項，有待進一步研究論證(保留或取消)的保健功能6項。

　　5.1.5　保健食品原料及功能范圍的持續完善　保健食品原料、按照傳統既是食品又是中藥材物質、新食品原料、普通食品、允許保健食品聲稱的保健功能范圍均持續進行新增、修訂和完善的工作。

　　5.1.6　保健食品注冊相關的監管部門　原國家衛生部負責制訂保健食品原料范圍、功能范圍及毒理學、衛生學理化檢驗規范。根據近年相關政策文件可知，目前保健食品的注冊管理主要由國家市場監督管理總局進行監管。

　　國家藥監局負責保健食品注冊及進口保健食品備案。所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門負責國產保健食品的備案。　國家衛健委新食品原料技術審評機構負責新食品原料安全性技術審查。國家衛健委、國家市場監督管理總局共同制訂按照傳統既是食品又是中藥材的物質目錄。

　　國家市場監督管理總局制訂保健食品的保健功能目錄、毒理學評價程序、衛生學理化檢驗規范。并制訂特殊食品(例如輔酶Q10、營養素補充劑、保健食品用菌)相關的原料目錄、功能目錄、技術要求等。

　　5.1.7　建議采用創新的保健食品質量控制技術　由于保健食品處方大量使用了國家許可的中藥材，建議保健食品的原料、中間體和成品采用統一化色譜條件即原料、中間體和成品指紋圖譜的檢測色譜條件保持一致。從原料、中間體到最終產品的功效成分的轉移控制可使用定量指紋圖譜來完成，不僅簡化了檢測所用時間，同時提高了產品質量標準。建議建立標準制劑控制模式和采用定量指紋圖譜來實現對原料、中間體和成品的系統質量控制。推薦使用【中藥主組分一致性數字化評價系統3.0】軟件[22-26]，在質量標準上采用先進可靠技術，保證產品質量的穩定均一。

　　5.2對新處方組成的中藥非處方藥上市申請的啟示

　　中藥非處方藥上市注冊情形之一有可能為“新處方組成的中藥非處方藥”。如中藥非處方藥存在這種類型的上市注冊情形，則有以下建議：

　　5.2.1　功效(適應證)范圍　建議限定中藥非處方藥的功效(適應證)范圍，可考慮結合現行的非處方藥相關政策、澳大利亞登記藥品及日本非處方藥的適應證范圍進一步進行分析研究。中藥非處方藥的功效(適應證)范圍理論上可能與保健食品的功能范圍(18項，另有6項待定)較為接近，難以進行區分。中藥非處方藥和保健食品分別有對應的申報體系，互不影響，符合要求的原料按原則組方后可作為保健食品或中藥非處方藥分別進行申報。5.2.2　處方藥味范圍　保健食品的原料范圍，包括按照傳統既是食品又是中藥材物質、可用于保健食品的物品，約215種。中藥非處方藥上市申請可能情形之一“新處方組成的中藥非處方藥”的處方藥味范圍可考慮參考保健食品的原料范圍。

　　醫藥論文投稿刊物：中國處方藥(雙月刊)創刊于2002年，由國家食品藥品監督管理局、南方醫藥經濟研究所主辦。本刊屬綜合性醫藥衛生學術期刊。

　　5.2.3輔料、藥包材范圍　輔料、藥包材建議選用原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示網頁中顯示“與制劑共同審評審批結果”標記為“A”的產品，即選用已批準在上市制劑使用的輔料、包材[27]。5.2.4　組方原則　“新處方組成的中藥非處方藥”的組方原則可考慮為中醫藥理論指導下組方，不含配伍禁忌藥材。5.2.5　相關技術要求　可考慮放寬非臨床有效性研究的要求，并將人用經驗及臨床試驗數據作為支持性證據，關注工藝、劑型、日服處方量、處方藥味及藥味用量比例、用法用量、適應證等方面與人用經驗的一致性。

　　參考文獻

　　[1]國家食品藥品監督管理局.保健食品原料目錄與保健功能目錄管理辦法(國家市場監督管理總局令第13號)[EB/OL].(2019-08-20)[2020-11-02].gkml.samr.gov.cn/nsjg/fgs/201908/t20190820_306117.html.

　　[2]國家衛生健康委員會.衛生部關于進一步規范保健食品原料管理的通知(衛法監發[2002]51號)[EB/OL].

　　作者：孫昱1，孫國祥2*，李煥德3